COVID-19疫苗推出物联网工艺验证系统

随着新型冠状病毒感染症(COVID-19病毒)的第2次大流行在多个国家扩散，总死亡数急剧上升。随着全球新冠肺炎阳性病例的增加，世界再次面临医疗保健和生命科学方面的重大挑战，例如医院床位不足，医疗和辅助医疗人员短缺，药物、医疗设备和一次性医疗设备短缺，等。

一方面，世界急切地等待生物制药公司成功开发和测试疫苗，以防止公众被致命病毒感染，同时最大限度地确保患者的安全。另一方面，FDA和制药公司正在广泛合作，以解决市场上各种药物(包括与COVID-19相关的药物)的突然短缺问题，这是由于大流行造成的生产和供应链中断，以及需求激增COVID-19相关治疗药物。

具有先进过程控制(APC)功能的工业物联网(IIoT)支持的全球工艺验证系统可以改变游戏规则，加快化学药物和生物制剂的制造效率、生产能力和减少生产周期时间，以确保药物的可用性，同时保持高工艺验证(PV)合规性，确保最大质量，确保患者安全。

过程验证和物联网分析能力的作用

根据世界卫生组织(WHO)，工艺验证[2]是对从制造工艺设计阶段到商业生产阶段的数据的收集和评估，它建立了科学证据，证明制造工艺能够始终如一地交付符合产品预定规格和质量属性的高质量产品。工艺验证不仅保证工艺不受可能影响生产质量的可变性来源的影响，而且还证明，尽管通过必要的生产工艺规模(包括新设施和设备)，操作参数会发生任何不可避免的变化，但最终产品的质量特性不会受到影响。

根据美国食品和药物管理局的指导，工艺验证分为三个阶段:

1. 阶段1 -过程设计:一种系统的开发方法，从预定义的目标开始，强调产品和过程的理解和过程控制，基于健全的科学和质量风险管理
2. 第二阶段-工艺确认:对工艺设计进行评估，以确定其是否具有可复制的商业制造能力。这一阶段有两个要素:(1)设施的设计和设备和公用事业的鉴定;(2)工艺性能鉴定(PPQ)。这应在商业地段释放前完成。
3. 阶段3 -持续工艺验证(CPV):收集和分析端到端的生产部件和工艺数据，以确保产品输出在预定的质量范围内，确保工艺处于恒定的控制状态，从而证明最终产品质量。

第三阶段，工艺验证系统的持续工艺验证(CPV)是确保药品在商业规模生产中质量的最重要的环节，它利用统计措施来确定工艺性能，进而决定批次质量。

其内置的统计过程控制(SPC)功能利用从制造执行系统(MES)、监控和数据采集(SCADA)以及连接到制造设备的分布式控制系统(DCS)收集的数据，用于监控和最小化验证过程的偏差。然而，这种工艺验证系统的范围仅限于批量数据的基本统计工艺控制图，缺乏处理高速物联网传感器数据实时优化工艺以实现质量最大化和生产周期时间最小化的能力。

为了提高药品质量和工厂性能方面的整体生产效率，工艺验证系统应通过利用大数据和先进分析驱动的物联网解决方案的APC功能来增强。这需要仔细检查智能机器收集的大量传感器数据，并提供实时预测和规定的流程改进机会。因此，具有APC功能的物联网工艺验证系统有可能在实时优化工艺以实现高药物质量方面发挥重要作用。

COVID-19疫苗专利和全球PV系统

一旦一家生物制药公司成功开发和测试COVID-19疫苗，他们很快就会申请美国食品和药物管理局批准进行商业生产。然而，传统的商业推广方法，即严格的专利;在COVID-19疫苗的情况下是行不通的。这种流行病太大了，太重要了，任何一家公司都不能被允许保留制造工艺的权利。仅靠一家公司生产能够满足全球需求的疫苗几乎是不可能的。

相反，似乎一旦疫苗获得批准，它的生产将获得许可，并外包给世界各地的其他生物制药制造商或生物制药合同制造组织(CMOs)进行大规模生产。然而，这使得母公司或监管机构(如FDA)难以监控和管理许可公司之间遵循的生产过程，而这对于确保疫苗的生产质量至关重要。

因此，为了加速全球生产的推广，同时保持对最初验证工艺的高度符合性，一个具有APC功能的综合工艺验证系统是必不可少的。它整合了所有许可公司生产系统的数据，如MES、实验室信息系统(LIMS)、电子批记录系统(EBRS)等，并提供预测性和规范性的过程改进见解。这一整合系统不仅有助于获得许可的生物制药公司和cmo更快地复制原始工艺验证系统，这直接减少了初始设置时间。这对专利也有帮助- - - - - -控股生物制药公司和FDA或WHO等监管机构进行管理，并确保以最小的延迟和错误达到高度的国际质量和安全标准。

在图2中，考虑已成功开发COVID-19疫苗的Biopharma-A和Biopharma-B，其经过认证的工艺验证系统可在“COVID-19全球工艺验证系统”中在两个单独的实例下复制。然后，其他生物制药公司/CMOs可以利用这些实例，在全球范围内扩大疫苗生产，以确保高质量。

PV系统中的先进过程控制(APC)功能

具有统计过程控制(SPC)功能的传统工艺验证系统跟踪制造操作期间发生的所有类型的活动，并使用描述性分析将任何工艺偏差通知质量控制团队。

先进过程控制(APC)驱动的工艺验证系统考虑了影响药品质量的所有重要参数，如原料、工艺参数、资产参数、环境参数等。它还应用先进的分析技术，如诊断、预测和规定分析，以确定质量泄漏及其根本原因，并确定纠正和预防措施(CAPA)，并提供实时工艺优化见解，以提高当前和未来生产批次的制造质量。

为了更好地演示所需物联网工艺验证系统的APC功能，我们在本文中考虑了“药物片剂配方制造”用例。拟议的用例物联网解决方案功能也可以扩展到“疫苗”制造，因为化学药物制造和生物药物制造过程之间存在根本的相似性，例如整个上游和下游过程的过程中质量控制(IPQC)测试的性质，类似的生产系统，如MES和LIMS，最重要的是符合FDA cGMP规范的监管要求。

用例:片剂配方制造的工艺优化

典型的“片剂配方”制造过程有多个单元操作，如铣削、混合、混合、排出或压缩、涂覆等。它还包括由质量团队在每个单元操作结束时对处理过的输出进行的多个过程中质量控制(IPQC)测试[6]，例如测试“内容一致性”、“贷款同质性”、“解散率”等。

由于这些IPQC测试是在实验室环境中分别对从生产批次中收集的中间样品和成品样品执行的，质量控制专家最终要花费大量的时间来准确确定IPQC测试是否满足所有批次验收标准。

例如，“溶解”IPQC测试包括将样品中的每个片剂放入模拟人体消化液的溶解介质中，并记录片剂在1小时内的溶解百分比。如果实际溶解率高于最低可接受溶解率，该批将被接受，否则将被拒收。这种不合格的批次不仅会导致废料形式的材料损失，而且还会导致生产延迟，因为与新批次生产相关的返工。

如果在不合格批次和正在生产的新批次之间没有实施详细的根本原因分析(RCA)和纠正和预防措施(CAPA)，新批次也很有可能无法通过即将到来的IPQC测试。这意味着质量团队将投入大量时间对新批次进行IPQC测试，这些测试肯定会失败，导致大量报废、返工和进一步的生产延迟。

多年来，统计过程控制(SPC)[7]在监控、测量和控制药品生产过程中的质量方面发挥了至关重要的作用。然而，它主要以避免一些直接缺陷而闻名，并且它缺乏为持续过程改进提供预测性和规定性见解的能力，以提高质量和减少生产周期时间。

例如，在图4中，在每个单元操作期间生成的标准SPC警报可能对提高整体质量所需的实时过程中决策具有有限的范围。因此，默认情况下执行所有适用的IPQC测试，以确定每个单元工艺结束时的处理输出是否会导致批量验收或拒收。

因此，为了减少对最终可能被拒绝的低质量新批次进行IPQC测试的需求，可以利用流分析和预测分析功能。流式分析用于提供实时SPC警报，以识别验证工艺的偏差，而预测分析则考虑了所有以前批次的数据和影响药品质量的因素，包括原材料、工艺参数、工厂设备性能、环境参数等，以及它们的IPQC测试结果，以便在批次仍在生产时实时预测IPQC测试结果。因此，预测流分析使客户能够识别正在制作的潜在低质量批次，并为他们提供提前废弃和丢弃它们的机会，而无需执行即将到来的IPQC测试。

例如，在图5中，在操作1铣削过程中，如果预测IPQC 1测试失败，可以立即报废该批次，从而节省了进行实际IPQC 1测试所需的时间。同样，如果预测的IPQC 1测试和实际的IPQC 1测试都通过，那么只有在2-blend操作后预测的IPQC2测试结果为阳性时才进行实际的IPQC2测试，否则可以在2-blend操作后报废该批，无需进行实际的IPQC2测试等。

虽然质量预测确保了低质量批次被提前丢弃，减少批处理周期时间，但高级分析的最终好处不仅在于预测IPQC测试是否会导致批处理接受或拒绝，而且还为后续单元操作的工艺参数规定最佳控制设置。资产参数和环境参数处于验证状态，因此调整这些参数值将导致良好的IPQC测试，确保整体批次验收。

这可以通过利用APC功能来实现，APC功能包括:

1. 实时SPC警报，验证流程符合性;
2. IPQC预测用于批量质量预测
3. 规范流程优化，提高质量。

例如，在图6中，如果在operation-1铣削后预测的IPQC1和实际的IPQC1测试都通过，那么在operation- 2混合开始之前，根据实际IPQC1测试后获得的结果预测IPQC2测试，即实际IPQC1测试结果成为预测IPQC2测试的输入之一。如果在操作2-Blending失败之前预测了IPQC2，那么APC会在验证的范围内为操作2-Blending规定调整后的参数设置，因此“操作2-Blending”会得到积极的预测结果，并最终得到实际的IPQC2测试结果。因此，这种实时工艺优化最大限度地减少整体批次拒收，提高制造效率，同时确保验证工艺不受影响。

在商业制造环境中，具有APC功能的物联网工艺验证系统等IIoT解决方案可以通过两种方式成功实现:

1. 用APC嵌入式过程自动化重新验证整个过程，并建立一个新的验证过程;而且
2. 为手动决策创建一个并行路径，该路径不会干扰现有的已验证过程

在这两种情况下，确保整个生产系统的可信度不受影响是至关重要的。工业物联网系统本质上很复杂，因为它们由操作技术(OT)和信息技术(IT)世界的许多系统和子系统组成，拟议的物联网过程验证系统的设计至关重要，以确保在单个系统级别和与其他系统集成时实现高可信度。

因此，具有APC功能的值得信赖的物联网全球流程验证系统，具有连接不同数据源并分析历史和实时操作的潜力，提供从基本的描述和诊断分析到更先进的预测和处方分析的广泛分析能力，将在支持生命科学制造商及其许可合作伙伴推出Covid-19疫苗和其他相关治疗药物以满足全球需求方面发挥重要作用。

结论

物联网主导的全球工艺验证系统具有APC功能，不仅确保专利公司和监管机构实时对许可公司对原始验证工艺的符合性进行高度控制和治理，而且其先进的分析能力通过预测和最小化IPQC测试需求来缩短生产周期时间，并通过实时优化工艺来提高制造批次质量。

Ramya Mopidevi， SAS研究所高级行业顾问。本文最初发表于IIC创新杂志。的工业互联网联盟(IIC)是CFE Media的内容合作伙伴。由网页内容经理克里斯·瓦夫拉编辑，控制工程， CFE媒体与技术，cvavra@cfemedia.com．

引用:

[1]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/drug-shortages

[２]https://www.fda.gov/files/drugs/published/Process-Validation-General-Principles-and-Practices.pdf

[3]https://bioprocessintl.com/business/cmc-forums/continued-process-verification-evolution-biopharmaceutical-control-strategy-cmc-forum/

[4]https://thewire.in/law/covid-19-crisis-wto-intellectual-property-vaccine-public-health

［5］https://www.pharmamanufacturing.com/articles/2005/337/

[6]https://zenodo.org/record/2527439/files/11.pdf

[7]https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/ispeak/supporting-pharma-innovation-through-analytics

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