项目成功需要远见和对细节的关注
许多公司都在谈论在高度自动化的过程中需要灵活性、敏捷性、可重复性和紧密集成，但真正实现这些崇高目标的公司却少得多。Genentech的一个例外是Genentech（加利福尼亚州南旧金山）。位于加利福尼亚州Vacaville的新医药制造校区。
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许多公司都在谈论在高度自动化的过程中需要灵活性、敏捷性、可重复性和紧密集成，但真正实现这些崇高目标的公司却少得多。一个例外是基因泰克位于加州南旧金山的新制药园区。
1994年初，Genentech开始计划额外的生物技术生产能力，以适应包括赫赛汀（曲妥珠单抗），该产品用于治疗药用乳腺癌的产品。（Herceptin于1998年第三季度获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。）
生物技术制药产品始于细胞培养实验室，从细胞库中取出工程细胞，在连续较大的发酵罐中生长，直到有足够的细胞可用于生产大小的发酵罐(12,000升，3,170加仑)。一旦生产开始，细胞被小心地“喂养”营养物质和缓冲液来生产所需的蛋白质。喂养细胞太快会产生不需要的蛋白质。喂养太慢会“饿死”细胞。
发酵过程完成后，收获产品蛋白，从产品蛋白中分离细胞，利用大规模过滤和色谱技术完成回收和纯化。
为了能够在同一设施中生产各种生物技术产品，需要使用不同的营养物质、缓冲液、发酵罐、过滤器、色谱仪、储罐等。灵活的转移产品从任何地方到任何地方实现使用一系列仪表转移面板。
与生产自动化和控制同等重要的是确保设备和输送管道的清洁，因此CIP(清洁到位)和SIP(蒸汽到位)设备是整个自动化和控制设计的一个组成部分。
净化操作制造经理Scott Zimmerman说:“由自动化系统整体控制设备的清洗和制备以及中间体的生产是一个切实的好处。”
简而言之，基因泰克的Vacaville工厂是一个多产品、多流程的过程，相当于复杂的制药产品批处理操作。
更复杂的是，药品生产商受到FDA法规的管理，该法规旨在验证特定的工艺及其系统是否能够持续生产出符合预定规格和质量属性的产品。这种“验证”是制药和食品饮料生产商的最高要求，也是每个行业的真正目标。
理解问题
项目目标通常是显而易见的，但确保项目成功需要理解并记录每个涉众期望项目解决的业务问题(参见CE， 1999年8月，第34页)。
由自动化副总监Hans Koening-Bastiaan领导的Genentech的设计团队记录了利益相关者的期望，包括:
建立一个灵活的多产品细胞培养批量生产厂;
以这种方式自动化，以促进吞吐量和容易引入新产品;
验证自动化系统提供可重复的操作结果;和
整合系统，收集必要的工艺数据，以减少生产周期。
柯宁-巴斯蒂安说:“我们知道我们需要一个非常模块化的设计，所以在项目初期，我们就与Manufacturing Automation Associates(新泽西州梅德福)总裁、ISA S88委员会主席林恩•克雷格(Lynn Craig)和Jacobs engineering’s(辛辛那提O.)自动化工程经理罗伯特•布罗坎普(Robert Brokamp)签订了合同，成为我们设计团队不可分割的一部分，帮助确保利益相关者的目标能够实现。”
基因泰克的产品生产极其复杂。例如，一个批次的最终产品需要多达80个中间产品，不包括设备清洗和灭菌控制逻辑。为了满足利益相关者的期望，Genentech的设计要求识别、分离和创建:
设备的食谱;
中间产品配方;和
最终产品配方。
在任何设备齐全的“厨房”中，可用的制作食谱的设备包括许多锅、平底锅、烤箱、炉灶、搅拌器等。在Genentech的生物技术厨房中，每一件物理设备都有相应的设备配方(软件模型)，其中包含设备的操作逻辑和状态，比如设备在需要重新清洗之前可以使用多长时间。确保每一件设备都是独立的实体，允许设备以任何顺序使用，以适应现有产品，以及基因泰克的“厨师”可能发明的任何未来生物技术产品。
与准备大多数配方一样，通常需要中间产品配方。例如，Genentech最终产品配方需要中间食谱来创建媒体，缓冲区，CIP洗涤解决方案等。坚持三种食谱类型的设计理念，Genentech能够支持创建新的中间食谱，而不会影响现有的中间食谱。
当每个中间产品被创建时，生产数据即。，批号，原料的数量和来源，混合时间等-收集并保留在批次历史数据库中，只要中间产品存在。当最终产品配方使用中间产品的一部分时，中间产品数据的副本会附加到最终产品配方中，以实现材料谱系跟踪规则。
200步
由于生产一个单一的最终产品配方涉及200多个设备和中间配方，保持产品控制是必不可少的。
“一个食谱控制的过程让我们从批次到批次获得更高的工艺一致性。齐默尔曼解释说。
最终产品配方在旅程中收集的信息包括：
设备最终产品通过;
产品居住在每一块设备中有多长;
订购有哪些设备;
中间产品添加的数量和顺序以及中间产品数据的副本;
操作员观察和交互评论;和
用于验证已按批准的程序完成操作的电子签名。
FDA证明
这类信息有助于实现两个目标。首先，它确保充分证明最终产品符合FDA法规要求的预定规格和质量属性。第二，它确保利益相关者的目标，提供可重复的操作结果和最小化生产周期的时间是一致的。
Genentech的设计团队已经多次见证了为实现团队提供充分的理解和文档的重要性，以确保如何该解决方案的实现并没有影响设计的灵活性。
这意味着要记录所有东西，这是一项耗时的任务，但出于两个原因是必要的。首先，创建详细的设计确保设计师彻底识别和理解每一件设备及其工作原理。第二，详细的设计文件将成为控制系统实施的测试和验证确认规范。项目团队认识到，在纸上发现和纠正设计错误比等到硬件和软件安装在设施中要便宜得多，尴尬得多，压力也小得多。
根据初步设计创建细节设计文件需要执行重复的设计过程，从而在物理和程序元素之间产生越来越多的关联细节CE，'99，p。89）。要了解物理和程序元素如何合作解决控制和自动化方程，请考虑以下示例。
要求厨师用敷料准备火鸡。敷料的制备需要使用测量杯，刀，碗等（设备配方）和几种中间配方（即，熔体，加入和炒，混合）。当中间配方完成时，将敷料放置在制备的火鸡（另一个中间配方）内，整个东西在烤箱（另一个设备配方）中煮熟，直至完成。
当多个菜谱(过程)共享一个公共资源时，该资源必须进行管理
并告知其现状，以避免配方冲突和产品污染。
详细说明设计
在Genentech的厨房中，细节设计要求识别方程式的所有物理元素。在S88模型的最低级别，控制模块(即泵、开关阀、控制回路、搅拌器)被识别并设计为包括必要的软件逻辑，以实现自给自足的实体。例如，一个开/关控制阀模块包括离散的输入和输出、操作人员接口、警报、状态反馈、联锁、清洁/肮脏状态等——所有的元素都是一个自给自足的实体所必需的。
采用并坚持自给自足的设计理念，允许更高层次的编程逻辑，例如，只获得一个“清洁”的开关阀，或要求开关阀开启或关闭。开关阀遵从与其当前状态和内部逻辑一致的要求，并在满足或不满足要求时通知请求程序。
S88控制模块可以组合在一起，形成用于导管架服务、配料站、中转站、集箱控制等的设备模块。同样，每个模块都是自给自足的实体。进一步在物理层次中，控制和设备模块被组合在一起形成单元，如发酵罐、过滤器和储罐，单元被组合形成工艺区域。
在程序方面，Genentech的多产品、多流程工艺要求构成了复杂的批处理。为了最大化设备利用率和产量，同时最小化生产周期，配方必须同时执行，因此需要提供产品、中间体和设备配方(参见并行配方图)。
为了成功地使用并行配方哲学，需要特别注意如何通过不同配方进行设备实体的独家获取、使用和释放。
例如,制作产品-步骤B配方(绿色),使缓冲中级配方(蓝色),清洗装备配方(黄色)，以及回复cip1号缓冲储罐是一种普通的设备。为了能够验证和确保产品配方的系谱符合规格和属性，要求1号缓冲储罐的内容包含一个缓冲溶液批号。这意味着1号缓冲舱的设备状态必须包括:
可用和脏;
可用和清洁;
可用和清洁但已过期;
可用无菌;
可用和缓冲批处理;
缓冲液已批处理和过期;
加工;和
的服务。
什么时候制作产品-步骤A食谱已准备好推进步骤B，配方逻辑只会在状态为时获取#1 Buffer hold tank可用和缓冲批处理．同样的,中间的配方使缓冲的当状态为时，逻辑可以获取Buffer hold tank #1可用和清洁。设备配方清除只有当状态为时，逻辑才会获取#1的Buffer hold tank可用的和肮脏的或可用和清洁但过期，等等。采用每个控制和设备模块(即1号缓冲槽)管理和维护其自身状态的理念，以避免配方冲突，确保产品的完整性。
当Genentech进入详细设计阶段时，FDA已经确定了使用电子记录和签名的法规。Genentech的项目团队认为这是一个机会，通过整合操作员技术人员与控制系统的交互来加强质量保证功能，从而改善记录保存。
验证过程的关键之一是证明一件设备、一串软件代码或其他组件是可预测的——它会反复做同样的事情。人并不总是可预测的;这就是为什么手动执行的过程的验证是如此困难，并且需要不断的审查。但是，当完善的程序与训练有素的操作人员和可靠的、可追溯的集成电子签名系统相结合时，可重复的性能是始终可以实现的。
高级技术人员埃里克•多兰(Eric Dolan)表示:“因为我们的手工操作是在批量管理人员的控制下进行的，它们会一直得到执行、确认和电子签名。”“技术人员意识到并欣赏在完成动作后使用电子签名的优势，”生物处理技术负责人道格·欧文补充道。
完成它
Genentech的自动化愿景需要一个“开放”但安全的控制系统。经过重要的评估后，基因泰克选择了西门子摩尔工艺解决方案公司(springhouse，宾夕法尼亚州)。APACS+ DCS(分布式控制系统)。
通过在Genentech的公司网络和DCS网络之间设置防火墙，实现了安全性，其中45个单元控制器连接到6000多个I/O点、8个分布式图形服务器、影子批管理服务器和24个人机界面(HMI)节点。与传统的企业IT服务一起，一些仅查看人机界面和报告/历史服务器位于企业网络上。
项目的规模和复杂性要求严格遵守正式的变更管理系统，以促进40个左右同时在项目上工作的工程师之间的沟通和协调。在调试结束时，DCS硬件和软件已完成2000多项测试。在此过程中，Moore的项目团队能够将增强功能整合到APACS+标准批处理产品中。这些改进中重要的是:
配置工具，允许使用适当映射的单元数据自动配置单元相对图形显示，并自动生成文档和测试协议;
基于配方的类、类型和状态的高级配方排序和过滤功能;
根据设备现状，采用先进的设备搬运技术;
改进管理，特别是在集成电子签名领域;和
报告连续和批处理事件数据的存储、可访问性和生成修改。
确保项目按计划进行，并且有超过2000个变更得到了正确的定义、授权、实现和测试，需要集中定位整个项目执行团队以及所使用的过程、策略和系统的修改和增强。
在“程序”和政策中，改变的是一个远离“花费”到“赚取的价值”制度的迁移，这追踪了完成的工作进度。
在这个规模和复杂性的项目中，识别出色的个人和/或团队表现往往会在日常研磨中迷失。Genentech的管理层认识到实施团队生产的工作质量通常可以在长时间延长和众多变化之后衰退。为了帮助确保不断高质量的工作和团队精神，Genentech实施了一项自由裁量的奖金制度，直接向项目团队成员支付，以便在“战斗中的热量”中进行卓越的表现。
Moore的APACS+系统包括一个现成的软件模块库，但该项目的复杂性导致开发了额外的模块，其中一些成为标准产品的一部分，还有一些是专门为满足Genentech的要求而开发的。
随着项目的不同部分以不同的速度进行，项目团队对可重用软件模块的好处的赞赏稳步增加，并导致显著的节省，特别是在测试和验证领域。
与任何控件和自动化项目一样，一旦控制系统安装和运行，就需要在工厂实施和测试的内容。为促进及时准确的现场软件更改，在项目早期确定了两个项目团队成员，仍然密切参与软件的开发和测试，并在系统运输以协助Genentech进行变化和增强时重新安置加利福尼亚州。
截止发稿时，基因泰克的最终FDA批准还在等待中，但这并不意味着什么都没有发生。
目前，控制系统正在努力通过Oracle数据库收集和共享进程数据、警报等。使用专用的报表服务器，用户可以设置Oracle数据库的查询，使用标准Web浏览器技术检索最新的产品生命周期报表。
信息自动化
生产质量保证高级经理Laura Wright解释说:“在产品被批准和放行之前，每个生产例外都必须经过审查、评论和电子签名。例如，在生产过程中发生的任何报警情况都被视为例外，必须进行审查，确定每个报警对产品质量的影响，将评论输入系统并附在产品批记录上，所有事情都必须电子签名。这个DCS让例外情况下的审查变得容易得多。”
以这种方式自动化信息有两个重要的好处。首先，生产产品的每一个动作、每一个评论、每一个步骤都被电子收集起来，并与特定的批次相关联。不正确的书写，不正确的日期和/或时间记录被排除。其次，所有东西都以电子方式存储，允许数据挖掘来比较批次、班次、季节模式等，从而更容易识别重复出现的问题，并进行根本原因分析，以保持设备和人员的最佳性能。
基因泰克在加州瓦卡维尔的工厂是一个很好的例子，说明了当一个愿景确立后，每个人一起努力实现或超越这个愿景时，自动化项目是多么有价值。
电子签名获接受
我们使用pin(个人识别号码)和atm(自动柜员机)来转移资金。我们使用电子邮件、传真、电话和其他电子手段来达成一笔交易，但最后敲定合同时，必须在证人在场的情况下附上钢笔和湿墨水的签名。
直到1997年，监管机构也要求湿墨签名，例如美国食品和药物管理局（FDA），以验证生产食品和饮料和药品消费品时验证正确的程序。自动化系统的广泛使用与硬拷贝程序相结合，湿墨签名使监管合规文档的组装笨重。
今天的加密技术使得在许多行业用数字电子签名取代湿墨水成为现实。
数字签名不是手写签名，但它有相同的用途。事实上，26个州已经制定了法律，使数字签名具有法律约束力，从而进一步开放了由互联网驱动的电子商务市场。幸运的是，FDA对电子签名的定义与商界对电子签名的定义是一致的。FDA的定义是，“对个人执行、采用或授权的任何符号或一系列符号的计算机数据汇编，这些符号具有与个人手写签名同等的法律约束力。”
随着每个人对数字签名越来越熟悉，数字签名的使用将扩展到我们生活的各个方面，包括在大多数生产过程中验证谁在何时做了什么。例如，在化学、制药、碳氢化合物和类似的其他行业中，变化管理是一个被广泛认可的术语，但大多数情况下仍然是书面记录。当操作人员改变报警值或旁路的联锁条件时，许多行业的法规要求此类更改必须经过授权和记录，但很少有控制和自动化系统提供全面的工具集，以帮助在线管理更改活动。大多数控制系统提供某种形式的密码保护登录功能，但许多控制室要么不使用这种功能，要么为整个班次的人员提供一次登录。后者意味着每个更改都被记录到单个用户，而不管实际启动操作的是谁。
针对食品和饮料行业中电子签名的使用，FDA法规要求每次更改用户密码后都要遵守。不允许输入多个更改后再输入一个密码。每个密码对每个员工都必须是唯一的。该公司必须能够证明另一名员工从未使用过该密码。
为电子商务开发的数字电子签名，并且已经是最安全的Internet网站的一部分，使用复杂的算法来创建两个“键”数字 - 私有和公钥。想想这些钥匙，比较银行的签名。打开银行帐户时，您将在文件上留下签名的副本。写入检查时，银行可以将Check（私钥）底部的签名与文件（公钥）上的签名进行比较。但数字签名比真实签名更难“伪造”。构成数字签名的数字可以是任何长度，但专家认为它们应该至少为1,024位。类似于银行示例，您可能会使用私钥以电子方式用您的经纪人签署销售订单。当您的经纪人收到您的购买协议时，他们会使用您的公钥解码它。如果您的公钥作品，则购买协议被验证为来自您，交易完成。
数字电子签名正迅速成为一种可接受的方法，以确保您的商业交易实际上是您的商业交易。随着健康、环境和安全法规的不断收紧，以及越来越多的公司转向合同制造，确保产品生产能够被跟踪和验证的需求将变得越来越重要。先进的数字电子签名技术将是解决方案的一部分。
