用于药品清洗的PAT

栏: FDA过程分析技术

自几年前引入以来，美国食品和药物管理局(FDA)的过程分析技术(PAT)倡议激发了对制药行业生产实践的重大重新评估。与其他行业不同，制药生产商一直不愿意采用尖端的过程控制技术，因为担心FDA和其他监管机构的抵制。2004年9月发布的PAT指南明确表明了FDA对开发和部署先进工艺控制技术的兴趣和承诺，以提高产品质量，并通过降低生产成本为消费者提供节省。遵循FDA设想的这条道路涉及创新，通过增强科学和工程为基础的过程理解，为制造商和消费者带来好处。

那么，PAT如何用于设备清洗过程的控制和持续监控，其好处是什么?回答这些问题需要定义与CIP(就地清洁)过程相关的关键控制参数，然后分析通过更有效的清洁过程控制可能节省的潜在资源。

仪器的选择和放置的CIP系统是直截了当的。所有设备都可以包含在系统滑块中，以便于访问。

清洗:控制参数

制药工艺设备清洗的关键控制参数包括温度、浓度、接触时间和能量输入。将这些因素控制在科学确定的范围内，为有效、可重复和可靠的清洗循环操作提供了基础。

清洗液温度是至关重要的，因为清洁速度是成正比的许多药物残留物。随着清洗液温度的升高，与清洗速率成正比的现象增加，包括化学反应速率和残渣溶解度。随着清洗液温度的升高，与清洗速度成反比的现象下降，包括化学键强度和溶液粘度。所有这些都使温度控制和监测成为清洁周期性能的关键因素。

清洗剂浓度与许多药物残留物的清洗速度成正比。随着浓度的增加，用于设备清洗的化学反应加速。然而，虽然更高的浓度可以提高清洁效率，但它们也可能需要更大的漂洗体积和时间。因此，平衡洗涤时间、浓度和漂洗时间使得对清洗剂的控制和监测成为整个清洗周期性能的关键因素。

清洗液接触时间确定清除设备生产后残留物所涉及的化学和物理反应的持续时间，这与清洁效果成正比。接触时间越长，清洗周期越有效，但这并不是没有成本的，因为清洗所花费的时间就是生产中没有花费的时间。由于这些因素，对清洗液接触时间的控制和监测对于优化清洗周期性能至关重要。

清洗液湍流和冲击是外部能量以湍流和冲击的形式注入清洁溶液的函数。这些动作对后期残留去除至关重要。所采用的传输现象是传质，由于传质速率与湍流成正比(通常以雷诺数报道)，较高水平的湍流通常导致较高的清洁速率。这使得清洗液湍流的控制和监测成为一个关键因素。对于通过撞击式清洗去除的残留物，清洗液与设备表面接触点处的压力是一个关键因素。通常，CIP溶液供应压力或流量被测量和控制，作为确保每次清洁操作一致的外部能量输入的手段。

彻底了解这些关键控制参数及其相互作用，就工艺特定的生产后残留物而言，是重要的，因为残留物去除研究产生的数据是开发有意义的高/低警报或与故障相关的边界条件的重要组成部分。采用PAT进行制药设备清洗过程控制，需要科学地建立清洗液温度、清洗剂浓度、清洗液接触时间、清洗液湍流度和冲击度的边界值。如果没有这些信息，使用PAT将是非常困难和无效的，因为PAT的底层基础是这些数据提供的高层次流程理解。

为了生成数据，残留物去除研究通常在实验室进行(见图)，使用具有代表性的后期残留物样品沉积在与典型生产设备的材料和表面光洁度相匹配的制作板上。另外，也可以在生产过程中以试验或全规模收集数据，但这种方法通常不太受控制，而且比实验室数据更昂贵。由于使用在线仪器实时测量表面清洁度是不切实际的，因此收集的残留物去除数据为清洁系统性能建模提供了基础。这样就可以使用间接测量来评估自动清洗周期的有效性，例如清洗溶液温度、接触时间、湍流度和清洗剂浓度，而不是使用涉及持续表面采样的直接方法。

清洗过程控制策略

在确定关键控制参数后，设计有效的控制策略，以确保清洁过程在上述既定的边界条件下运行。典型的制药过程CIP系统(见图)配备了提供实施PAT所需的关键清洗过程数据所需的仪器。这些仪器包括供应侧温度传感器TET1、供应侧高量程电导率传感器AET1、供应侧流量计FET1、供应侧压力传感器PET1、回流侧温度传感器TET2和回流侧低量程电导率传感器AET2。每一种都有其控制关键清洗参数的功能:

供应和返回温度传感器TET1和TET2确保清洁溶液在残留物去除研究建立的边界值范围内。由于供应侧仪表TET1用于提供输入来控制热交换器蒸汽供应，从而加热输送到被清洗设备的清洗液，因此需要两个温度传感器。回程端仪器TET2用于确保清洗液温度在系统中最冷位置(最坏情况)的边界值范围内。

高量程电导率传感器AET1一般为0-100毫西门子/厘米电导率传感器，用于保证清洗剂浓度在边界值范围内。这项任务使用电导率而不是pH传感器，因为电导率与通常用于制药设备清洁的碱和酸的浓度相对线性。该传感器安装在清洗系统供应侧，可以监测再循环和单次清洗循环。

供应侧流量计FET1和压力传感器PET1确保清洗溶液湍流在残留物去除研究建立的边界值范围内。流量计FET1提供输入来调节供应泵的速度，控制清洗溶液的流速，因为它被输送到被清洗的设备。结合流量和压力传感器PET1数据，可以比单独测量更全面地了解清洁溶液的湍流情况。有了这两方面的数据，就更容易发现下游的问题，比如残渣堆积和堵塞。

低量程电导率传感器AET2通常为0-100微西门子/厘米传感器，可确保最终漂洗水的纯度符合清洁设备的既定限值。电导率传感器用于这项任务，因为电导率是美国药典(USP)中建立的评估水纯度的标准，因为许多清洁剂和一些生产后残留物是导电的，很容易被该仪器检测到。这种电导率传感器安装在清洗系统的返回侧，因为这是最大表面积接触点，使其成为最坏的位置。

控制系统使用来自这些仪器的输入数据来配制清洁溶液，并将其输送到被清洁的制药设备系统。控制系统还监视每个仪器在边界值范围内的稳定运行，一旦所有仪器输入在规定范围内，就开始计算清洁溶液接触时间。任何偏离既定的边界值范围应停止计时并触发相应的警报。

持续监测、评估

仪器和控制算法描述了控制清洗过程的设定点在科学建立的边界值。收集到的仪器数据进行趋势分析，并用于实时评估每次清洗操作的性能。趋势数据可以使用统计技术对以前操作的数据进行分析。这些分析可以构成接受给定清洗操作的基础，也可以作为对清洗系统稳健性和检测关键工艺参数漂移的持续分析的基础。这一点很重要，因为通过使用PAT，清洗系统的重新鉴定可以基于事件，例如一个或多个关键清洗参数的漂移，而不是任意建立的时间段。

使用PAT对制药设备的清洁过程进行控制和持续评估提供了显著的优势，包括具有实时评估和评估能力的更稳健的清洁操作。对大多数自动化药品清洗系统实施PAT的成本与数据收集和分析工具有关，这些工具变得相对便宜且容易获得。通过实施PAT实现的增强功能可以以降低成本和提高产品质量的形式为制造商和消费者带来实质性的好处。

在线额外

参考书目

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FDA，“PAT团队和制造科学工作组报告”，2004年

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Heinze, C.L.和Hansen, j.r.，“作为过程优化工具一步一步地实施PAT”，《制药工程》，2005年5 / 6月，第8-16页。

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Seiberling, D.A和Hyde, j.m.，“制药工艺设计标准或可验证的CIP清洗”，清洗验证，独家出版物，验证技术研究所，1997年，第58-72页。

作者信息

John M. Hyde是JM Hyde Consulting Inc.的首席执行官和创始人。Peter K. Watler博士是西海岸业务副总裁，Keith Bader是质量和技术系统总监。通过以下方式联系他们:jmhcinfo@jmhyde.com；

FDA过程分析技术

“制药业将需要运用创新、尖端科学和工程知识以及最佳的质量管理原则，以应对新发现(例如，新药和纳米技术)和经营方式(例如，个性化治疗、基因定制治疗)带来的挑战。监管政策也必须应对挑战。”

“鼓励制造商在制药制造和技术方面使用最新的科学进展。”

工业PAT指南-创新药物开发，制造和质量保证的框架FDA, 2004年9月

“只有对流程有高度理解的公司，才有机会证明更灵活的监管路径是合理的。”

PAT小组和制造科学工作组报告， fda, 2004

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